Vaccins Arnm : Réglementation Ema et Fda concernant les produits de thérapie génique

À ceux qui pensent que le diable se contente de loger dans les détails, voilà la preuve qu'ils se trompent, car parfois le Malin sait aussi en inventer. Un produit de thérapie génique, c'est pour faire de la thérapie génique, pensiez-vous ? Mais ça, c'était avant qu'on décide de les utiliser en vaccination anti-infectieuse, auquel cas tout change ! Hélène Banoun nous donne ici un petit cours de déformation réglementaire bien dans l'air du temps. Sécurité pré-clinique, imaginiez-vous ? Quel ange vous faites vraiment ! Bonne lecture.

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par Hélène Banoun

Résumé

Les vaccins ARNm anti-Covid ne sont pas soumis aux études de biodistribution et d'excrétion et ceci en fonction de la règlementation des agences de santé.

La règlementation européenne est très floue.

Un même produit peut être classé ou non comme un produit génique selon qu'il est qualifié ou non de vaccin contre une maladie infectieuse.

Il peut dans ce dernier cas être exempté de ces études.

Cette réglementation n'est pas justifiée d'un point de vue scientifique ni éthique.

Définition de la pharmacocinétique : action de l'organisme sur un médicament, c'est-à-dire le devenir du médicament, depuis son entrée jusqu'à sa sortie de l'organisme, l'évolution en fonction du temps de son absorption, sa biodisponibilité, sa distribution, son métabolisme et son excrétion.

Il peut-être utile de discuter de la réglementation concernant les études de pharmacocinétique pour les vaccins ARNm anti-COVID :

Règlementation européenne

Celle-ci est très floue et contradictoire [1].

En effet, selon la législation de l'Union européenne (UE), les médicaments à base d'ARN peuvent actuellement être classés dans différents statuts réglementaires, en fonction, pour les vaccins, de leur cible (maladie infectieuse ou non) et, pour les autres médicaments, de la manière dont ils sont obtenus (chimiquement ou biologiquement). De cette classification dépendent les contrôles et études qui doivent être effectués pour l'obtention des autorisations de mise sur le marché.

Ainsi les vaccins ARNm contre des maladies infectieuses ne sont pas classés dans les produits de thérapie génique alors que les vaccins ARNm pour le traitement des cancers sont des GTMP (Gene therapy medicinal products qui font partie des ATMP, advanced therapeutic medicinal product), en effet les ARNm sont des GTMP d'après le CAT (Committee for Advanced Therapies) et doivent donc subir des études de pharmacocinétique complètes [2].

Les études de pharmacocinétique ne sont pas requises pour les vaccins en général sauf lorsque de nouveaux excipients ou formulation ou antigènes sont utilisés, ce qui est pourtant bien le cas ici.

Selon la TGA (Agence règlementaire australienne) [3], aucune étude d'absorption n'a été réalisée pour le BNT162b2, ce qui est acceptable selon les directives de l'OMS et de l'EMA (OMS, 2005 ; EMA, 1998) [4].

Il faut noter aussi que selon l'EMA et sans aucune justification scientifique, les vaccins contre des maladies infectieuses ne peuvent en aucun cas être considérés comme des thérapies géniques [5].

Pourtant selon l'EMA également pour les vaccins Covid, certains vaccins requièrent des études de biodistribution pour savoir quels organes et tissus sont atteints après l'injection, pendant combien de temps et si cela occasionne une toxicité [6]. Des études de pharmacocinétique sont aussi nécessaires lorsque le nouveau vaccin contient de nouveaux adjuvants ou excipients ce qui est le cas pour les vaccins ARNm [7].

Selon l'EMA des études de toxicité à dose répétées sont requises lorsque la biodistribution après une seule dose suggère une concentration dans certains tissus ou organes [8].

Règlementation américaine

Selon les directives de la FDA, la thérapie génique est définie aux États-Unis comme : «  une intervention médicale basée sur la modification du matériel génétique de cellules vivantes. Les cellules peuvent être modifiées ex vivo pour être ensuite administrées à l'homme ou peuvent être modifiées in vivo par une thérapie génique administrée directement au sujet. Lorsque la manipulation génétique est effectuée ex vivo sur des cellules qui sont ensuite administrées au patient, il s'agit également d'une forme de thérapie cellulaire somatique. La manipulation génétique peut avoir un effet thérapeutique ou prophylactique ou permettre de marquer les cellules pour une identification ultérieure. Les matériaux d'ADN recombinant utilisés pour transférer du matériel génétique pour une telle thérapie sont considérés comme des composants de la thérapie génique et, en tant que tels, sont soumis à une surveillance réglementaire » [9].

La définition américaine n'évoque que la possibilité d'utiliser de l'ADN recombinant, alors que la définition européenne évoque l'utilisation d'acide nucléique recombinant (qui peut donc désigner à la fois l'ADN et l'ARN). Ainsi, aux États-Unis, les technologies ARNm ne devraient pas être considérées comme de la thérapie génique.

Comment est justifiée cette exclusion des vaccins ARNm anti-COVID de la réglementation des produits géniques?

Selon Guerriaud et Kohli  1, il est difficile de répondre avec certitude à la question de savoir pourquoi les vaccins contre les maladies infectieuses ont été exclus. La définition [des vaccins] n'a pas changé depuis 1975, une période où il n'existait pas de « vaccin » contre le cancer  2.

Cependant, le texte d'exclusion dans la définition plus récente des GTMPs précise « vaccins contre les maladies infectieuses » et non pas seulement « vaccins ». Dans le même esprit, la définition des vaccins donnée par la pharmacopée européenne, prévoit qu'un vaccin produit une immunité active chez l'homme contre un agent infectieux [10].

Deux explications concernant la santé publique pourraient expliquer la place particulière des vaccins contre les agents pathogènes infectieux. La première est liée à la population cible : une très large population en bonne santé, comprenant majoritairement des enfants. La seconde, qui est une conséquence de la première, est la réglementation spécifique des vaccins, adaptée à cette utilisation massive d'un médicament dans une population. Citons la possibilité, donnée par l'article 114 de la directive consolidée 2001/83/CE  2 , pour un État membre, dans l'intérêt de la santé publique (« médicaments immunologiques utilisés dans les programmes d'immunisation de santé publique »), d'exiger du titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qu'il « soumette des échantillons de chaque lot du vrac et/ou du médicament à l'examen d'un laboratoire officiel de contrôle des médicaments  » (OMCL). Les autorités compétentes délivrent un « certificat de libération de lot » lorsque les résultats sont satisfaisants. Cette procédure est connue sous le nom de « libération de lot par l'autorité de contrôle officielle » (OCABR).

Conclusion

Il est clair que la spécification « contre les maladies infectieuses » est particulièrement importante, car les vaccins qui induisent une immunité contre une maladie infectieuse sont exclus du champ d'application du GTMP, tandis que les « vaccins thérapeutiques » à base d'ARNm qui sont directement injectés et induisent une immunité contre une maladie non infectieuse seront considérés comme des GTMP.

On pourrait objecter à ces justifications de santé publique que justement un produit destiné à une majorité de la population mondiale (qui compte 8 milliards de personnes) en bonne santé devrait être soumis à une réglementation plus exigeante qu'un produit de thérapie génique destiné à quelques rares personnes souffrant d'une maladie rare ou de cancer (ceci concernant cette fois-ci des millions de personnes).

source :  AIMSIB

  1. Guerriaud M and Kohli E (2022), « RNA-based drugs and regulation: Toward a necessary evolution of the definitions issued from the European union legislation ». Front. Med. 9:1012497. doi:  10.3389/fmed.2022.1012497
  2. 28.11.2001 FR Journal officiel des Communautés européennes L 311/67 DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain ANNEXE I NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIÈRE D'ESSAIS DE MÉDICAMENTS Pharmacocinétique Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites : absorption (vitesse et intensité), distribution, métabolisme, excrétion. Les médicaments de thérapie innovante doivent être soumis aux mêmes principes réglementaires que les autres types de médicaments biotechnologiques. Toutefois, les exigences techniques, en particulier le type et la quantité de données qualitatives, précliniques et cliniques nécessaires pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du produit, peuvent être très spécifiques. Si ces exigences sont déjà définies à l'annexe I de la directive 2001/83/CE pour les médicaments de thérapie génique et les médicaments de thérapie cellulaire somatique, elles doivent être établies pour les produits issus de l'ingénierie tissulaire.  eur-lex.europa.eu REGULATION (EC) No 1394/2007 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004
  3. Therapeutic Goods Administration, gouvernement australien, Département de la Santé, tga.gov.au
  4. EMA (1998). CPMP/SWP/465/95 - Note for Guidance on Pre-Clinical Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines. ema.europa.eu OMS (2005) Directives de l'OMS sur l'évaluation non clinique des vaccins. Série de rapports techniques de l'OMS no. 927, annexe 1. who.int
  5. ema.europa.eu 21 May 2015 EMA/CAT/600280/2010 rev.1 Committee for Advanced Therapies (CAT) Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products
  6.  ema.europa.eu COVID-19 vaccines: studies for approval, consulté de 25 décembre 2022
  7. ema.europa.eu London, 18 October 2006 EMEA/CHMP/VWP/164653/2005, GUIDELINE ON CLINICAL EVALUATION OF NEW VACCINES
  8.  ema.europa.eu ICH Topic S 3 B Pharmacokinetics: Repeated Dose Tissue Distribution Studies, June 1995 CPMP/ICH/385/95
  9. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy. Silver Spring, MD : Food and Drug Administration (1998)
  10. Direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé. Vaccin à usage humain 04/2022:0153. 10th ed. In : Pharmacopée européenne, éditeur. Conseil de l'Europe. Strasbourg : Direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé (2019)

 reseauinternational.net

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