11/12/2020 2 articles smh.com.au  11 min #182804

 Coronavirus : la compétition entre les vaccins sera impitoyable

Voici ce qui n'a pas fonctionné avec le vaccin d'Uq - et ce que nous faisons maintenant

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By Liam Mannix
December 11, 2020

L'annonce de la fin abrupte d'un accord prévoyant l'achat par le gouvernement fédéral de plus de 50 millions de doses du vaccin potentiel contre le coronavirus de l'université du Queensland va en choquer plus d'un.

Mais il est important de replacer cette annonce dans son contexte.

Bien que nous ne connaissions pas encore tous les détails de ce qui n'a pas fonctionné avec le vaccin de l'université du Queensland, nous savons deux choses.

Premièrement, les vaccins échouent souvent aux essais cliniques. C'est le but d'un essai clinique : vérifier si un vaccin est sûr et efficace. Étant donné que le candidat vaccin de l'université du Queensland utilise une technologie entièrement nouvelle et non testée, il ne faut pas s'étonner qu'il y ait eu des ralentisseurs.

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Un volontaire participe aux essais du vaccin candidat de l'université du Queensland en juillet. Crédit:Université du Queensland

Deuxièmement, la stratégie de l'Australie en matière de vaccins ne dépend pas entièrement de ce vaccin. Le gouvernement a fait preuve de prudence et a investi dans une large gamme de vaccins différents, avec des technologies différentes.

Alors, qu'est-ce qui a mal tourné ? Comment devrions-nous y réfléchir ? Et qu'est-ce qui est en cours de réalisation ?

Qu'est-ce qui a mal tourné?

Le vaccin de l'Université du Queensland ne fera pas l'objet d'autres essais cliniques parce que chaque participant auquel il a été injecté a obtenu un résultat faiblement positif à certains tests de dépistage du VIH.

Parce qu'il emprunte une protéine du VIH, cela a toujours été un risque pour ce vaccin particulier.

Étant donné que, et le fait que plusieurs autres vaccins prometteurs sont sur le point d'être approuvés, l'université et le fabricant CSL ont pris cette semaine la décision déchirante d'arrêter le projet. L'essai actuel de phase 1 sera autorisé à se poursuivre, mais le vaccin ne passera pas aux essais de phase 2.

"Je pense qu'un seul mot résume tout : dévasté", a déclaré le professeur Paul Young, codirecteur de l'équipe chargée des vaccins à l'université.

"Les dernières 24 heures ont été particulièrement difficiles pour l'équipe. C'est une période difficile, mais c'est la science. Elle ne fonctionne pas toujours".

Les pinces

Le vaccin de l'université du Queensland est basé sur une nouvelle technologie inventée dans le laboratoire du professeur Young, qu'ils appellent  molecular clamp.

Les vaccins sous-unitaires, comme celui-ci, contiennent un petit fragment de virus. Le système immunitaire reconnaît le virus et apprend à le neutraliser. Dans le cas du COVID-19, ce fragment était la protéine de pointe du virus.

Ces vaccins sont confrontés à un défi majeur.

Les protéines de pointe changent de forme lorsqu'elles se lient aux cellules humaines, s'ouvrant et fusionnant avec la paroi cellulaire pour injecter le code génétique viral.

Le système immunitaire va reconnaître cette protéine étrangère et générer des anticorps neutralisants.

Mais surtout, ces anticorps seront fabriqués pour la protéine de pointe ouverte.

Cela signifie qu'ils ne seront pas efficaces pour bloquer la protéine fermée du virus - ce qu'ils doivent faire pour arrêter l'infection.

Le clamp moléculaire a été conçu pour résoudre ce problème. Elle utilise une enveloppe de protéine, enroulée autour de la base du pic, pour le maintenir dans sa forme fermée. Cela permet au système immunitaire de générer une forte réponse.

Malheureusement, le meilleur emballage que l'équipe de l'université du Queensland a trouvé provenait du virus de l'immunodéficience humaine - le VIH.

"La réalité est que nous avons testé plusieurs constructions différentes dès les premiers jours de leur développement. Les fragments du VIH offraient les plus hauts niveaux de stabilité", a déclaré le professeur Young.

Cette protéine d'enveloppe, connue sous le nom de GP41, enveloppe les protéines que le VIH utilise pour infecter les cellules en un paquet bien ordonné. L'équipe du professeur Young a découvert qu'elle pouvait l'extraire et l'utiliser pour faire exactement la même chose avec la protéine de pointe COVID-19.

Un faux positif faible

Le système immunitaire humain est construit pour générer des anticorps contre tout virus étranger qu'il rencontre.

Il a toujours été difficile de concevoir un vaccin contenant un fragment du VIH sans que celui-ci ne déclenche la production d'anticorps anti-VIH.

Pour ce faire, l'équipe de l'université du Queensland a soigneusement éliminé les sites connus sur la protéine du VIH à laquelle les anticorps se lient. On espérait ainsi que le vaccin ne produirait pas d'anticorps anti-VIH, mais seulement des anticorps contre le COVID-19.

"Ils ont essayé d'arrêter cela en éliminant les parties qui sont connues pour être les plus susceptibles de déclencher cette réponse immunitaire", a déclaré Ian Mackay, virologue et professeur associé à l'université du Queensland.

"Il s'avère juste que nous ne savons pas tout".

Lors des premiers tests, cela semblait fonctionner. Mais le défi allait toujours être l'homme.

Les tests VIH standard ne fonctionnent pas sur les animaux, ce qui signifie que les scientifiques ne pouvaient pas vérifier si leur vaccin générait des anticorps VIH avant le début des essais cliniques sur les humains.

Les 216 participants à la phase 1 de l'essai ont été informés du risque de faux positifs au moment de leur inscription, et leur sang a été étroitement surveillé pour détecter les signes d'anticorps au VIH.

Chaque participant ayant reçu le vaccin a obtenu un résultat faiblement positif à certains tests VIH standard, conçus pour rechercher spécifiquement des anticorps contre la protéine d'enveloppe du VIH - connue sous le nom de glycoprotéine 41.

Nombre des résultats positifs étaient faibles. "Nous sommes sur le point d'être détectés", a déclaré le professeur Trent Munro, directeur du programme de vaccination de l'université. Mais ils étaient là.

On ne sait pas encore très bien pourquoi ces anticorps sont apparus, étant donné que l'équipe a minutieusement éliminé les sites de liaison des anticorps de l'enveloppe de la protéine du VIH.

Le professeur Heidi Drummer, chef du groupe de l'entrée virale et des vaccins à l'Institut Burnet, a décrit le GP41 comme "particulièrement immunogène" - ce qui signifie qu'il tend à créer des anticorps.

Le fait de le cacher au système immunitaire tout en s'assurant qu'il maintient la protéine de pointe dans la bonne forme est un défi scientifique sérieux, a-t-elle déclaré.

"Parfois, lorsque vous faites cela, vous cachez une région et une autre devient immunodominante. C'est comme si on bouchait les trous d'un navire qui fuit - une autre fuite surgit ailleurs".

Toutes les personnes impliquées dans le projet ont du mal à insister sur le fait que cela ne présente aucun risque pour la santé des participants.

Ils n'ont pas le VIH.

Grâce au vaccin, leur système immunitaire a généré une défense naturelle [contre le VIH]. Il est juste regrettable que cette défense naturelle soit exactement ce que les tests VIH courants recherchent.

L'équipe espérait que les niveaux baisseraient rapidement, mais ce n'est pas le cas. Ils ont exploré d'autres options avec des spécialistes du VIH. Mais au final, il a été décidé que le fait que toute la population australienne soit testée positive à un test de dépistage du VIH standard n'était pas un résultat acceptable.

Un deuxième point a pesé lourd dans la décision d'annuler : le succès des autres vaccins. Le vaccin à ARNm de Pfizer a déjà été approuvé en Grande-Bretagne et au Canada, et plusieurs autres candidats prometteurs approchent de la ligne d'arrivée.

"Si aucun des autres vaccins n'avait eu autant de succès... nous aurions peut-être recommandé au gouvernement de poursuivre la mise au point de ce vaccin", a déclaré le Dr Russell Basser, premier vice-président de Seqirus, la branche vaccins de CSL.

Les résultats de cet essai clinique de phase 1 sont-ils une surprise?

Oui et non.

Il est dommage que ce projet - pour lequel des millions de dollars du gouvernement fédéral et des États ont été dépensés - n'ait pas abouti.

Mais les projets de recherche scientifique échouent souvent, et ils échouent souvent à différentes étapes du processus. Il n'y a aucune garantie. Ce qui est vraiment étonnant, c'est que nous n'avons pas vu davantage de vaccins COVID-19 échouer lors des essais cliniques.

Les nouveaux vaccins et médicaments doivent passer par trois phases d'essais cliniques avant de pouvoir être approuvés, avec un taux de chute important à chaque étape. L'année dernière,  US researchers looked at 406,038 clinical trials between 2000 to 2015, and found that only a little over half of vaccines studied ever made to phase 2 - and only 33.4 per cent ever reached approval.

Un examen plus approfondi du vaccin de l'université du Queensland nous montre pourquoi ce projet a toujours été entouré d'une grande incertitude.

Le vaccin est basé sur  molecular clamp technology, une nouvelle idée qui tente de résoudre un vieux problème des vaccins sous-unitaires - des vaccins qui contiennent un petit fragment de virus que l'on veut entraîner le système immunitaire à neutraliser. Dans le cas du COVID-19, il s'agit de la protéine de pointe.

Une fois injectées, ces protéines ont tendance à perdre leur forme, ce qui signifie que la réponse immunitaire n'est pas parfaite. La grande idée de l'université du Queensland était un ensemble de pinces pour maintenir la protéine dans la bonne configuration afin de générer une forte réponse immunitaire.

Les vaccins à pinces moléculaires sont entièrement nouveaux. Un tel vaccin n'a jamais été fabriqué auparavant. En effet, avant que le COVID-19 n'apparaisse, l'équipe de l'UQ s'attendait à passer les prochaines années à travailler sur son prototype. Au lieu de cela, ce qui aurait dû être une preuve de concept a été perçu par le public comme un anti-pandémique. Comparez cela aux vaccins à ARNm, sur lesquels les scientifiques travaillent depuis des décennies.

Qu'un projet aussi précoce ne fonctionne pas parfaitement du premier coup n'est pas une surprise.

Quelle était l'importance de l'accord entre l'université du Queensland et la CSL ? Cela nous laissera-t-il sans protection?

C'était important sans être crucial. L'accord UQ-CSL était un investissement majeur, et s'il avait fonctionné, il aurait permis de livrer 50 millions de doses de vaccin en 2021.

Le plus grand avantage du vaccin de l'UQ était qu'il pouvait être fabriqué ici par CSL. Malheureusement, l'entreprise ne dispose pas de la technologie nécessaire pour fabriquer les vaccins à ARNm de pointe qui sont actuellement en tête de la course, ce qui signifie qu'ils devront tous être fabriqués à l'étranger et expédiés ici - quand nous pourrons les obtenir.

Mais il y avait toujours une bonne chance que ce vaccin tombe. Le gouvernement australien, et c'est tout à son honneur, a élaboré une stratégie qui ne dépendait pas de sa réussite. Et le vaccin de l'UQ n'était pas un leader mondial ; en effet, parce qu'il s'agissait d'une technologie tellement nouvelle qu'elle prenait un peu de retard.

C'est là que réside la clé de la réussite : le vaccin de l'UQ aurait été bien, mais son échec ne nous laisse pas sans protection.

Quoi d'autre est en préparation?

En réponse à l'annulation du contrat, le gouvernement australien a annoncé qu'il augmenterait les commandes de vaccins AstraZeneca et Novavax. Le gouvernement a déclaré que cela signifiait probablement que l'Australie aurait accès plus rapidement à un vaccin.

Le Premier ministre Scott Morrison a déclaré ceci : "Nous augmentons notre production et nos achats de vaccins AstraZeneca de 33,8 millions à 53,8 millions, et nous augmentons notre accès à la vache Novavax de 40 millions à 51 millions - ce qui représente 20 millions de doses supplémentaires d'AstraZeneca et 11 millions de doses supplémentaires de Novavax. Les vaccins d'AstraZeneca sont bien sûr fabriqués ici à Melbourne par CSL".

Outre l'option UQ-CSL, l'Australie a signé quatre autres accords distincts pour la fourniture de vaccins COVID-19.

Nous avons déjà commandé 10 millions de doses - probablement assez pour 5 millions de personnes - du vaccin à ARNm de Pfizer, qui devraient arriver en 2021. Ce vaccin est clairement en tête et a déjà obtenu l'approbation réglementaire en Grande-Bretagne et au Canada ; la Grande-Bretagne a administré sa première dose mardi.

Le vaccin de Pfizer nécessitera probablement deux injections et devra être transporté à moins 70 degrés. La société a conçu des "Eskies" sophistiqués remplis de glace sèche pour expédier les injections dans le monde entier, mais la logistique va constituer un obstacle majeur pour ce vaccin.

Ensuite, nous avons déjà 3,8 millions de doses du vaccin d'AstraZeneca prévues pour le début de 2021, CSL ayant un contrat pour la fabrication de 30 millions de doses supplémentaires en Australie dans le courant de 2021.

Les données des essais sur ce vaccin sont  spotty. Les concepteurs ont d'abord affirmé que le taux de protection était de 90 %, mais ont ensuite admis que ce n'était que lorsqu'ils avaient accidentellement donné les mauvaises doses ; les personnes ayant reçu la bonne dose ont obtenu une protection d'environ 62 %. D'autres études doivent être menées, mais le vaccin semble protéger totalement contre le COVID-19, qui met la vie en danger, comme le montrent les données publiées dans the Lancet le 8 décembre.

Notre troisième accord d'achat de vaccins est passé avec le développeur américain Novavax pour 40 millions de doses de vaccins au cours de l'année 2021, avec un accord pour 10 millions de doses supplémentaires si nécessaire.

Ses essais cliniques sont un peu en retard sur ceux d'AstraZeneca et de Pfizer. Deux des trois essais de la phase 3 sont en cours, mais la société ne prévoit pas de communiquer de données avant le début de 2021, tandis qu'un troisième essai doit encore commencer,  a déclaré la société le 30 novembre.

Par rapport à ces vaccins, celui de l'UQ était déjà un peu en retrait dans la course.

Nous avons également accès à un accord international appelé COVAX, qui nous permet d'acheter une large gamme de vaccins s'ils réussissent. Mais on ne sait pas très bien dans quelle mesure cet accord nous serait utile - il existe vraiment pour garantir aux pays moins riches un accès équitable à un vaccin.

 smh.com.au

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Par Victor Koulakov

Le gouvernement australien a mis fin à son accord avec la société de biotechnologie CSL Limited pour fournir 51 millions de doses d'un vaccin anti-Covid en cours de développement par l'Université du Queensland après la détection lors des essais de tests faussement positifs au VIH.

L'Australie a annulé la production d'un vaccin contre le Covid-19 développé par l'Université du Queensland et fabriqué par la société de biotechnologie CSL après que des essais ont montré qu'il pouvait interférer avec le diagnostic du VIH, plusieurs participants ayant eu des résultats de test faussement positifs.